近日，合肥(fei)綜合性(xing)(xing)(xing)國家科學中心(xin)大健康(kang)研究院在病(bing)毒感染與(yu)神經系統(tong)自(zi)身(shen)免疫性(xing)(xing)(xing)疾病(bing)領域(yu)取得重(zhong)要進展。該研究通過(guo)免疫多(duo)肽(tai)譜分析(xi)和自(zi)身(shen)反應性(xing)(xing)(xing)CD4+ T細胞功能鑒定，揭(jie)示了(le)愛潑(po)斯坦(tan)-巴爾病(bing)毒（EBV）感染與(yu)人類白(bai)細胞抗原(yuan)HLA-DR15協(xie)同作用，通過(guo)呈(cheng)遞髓鞘自(zi)身(shen)抗原(yuan)多(duo)肽(tai)并激(ji)活(huo)自(zi)身(shen)反應性(xing)(xing)(xing)CD4+ T細胞，共同驅動多(duo)發性(xing)(xing)(xing)硬化(hua)癥（MS）發生的新機(ji)制。相關(guan)研究成(cheng)果以“EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation”為題在線發表在《Cell》雜志。

MS是(shi)一種以中樞神經系(xi)(xi)統慢性炎癥性脫(tuo)髓鞘為特征的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)自身(shen)免疫病，其發病由遺傳易感性與(yu)(yu)環境因(yin)(yin)素(su)共同介導(dao)。在(zai)(zai)環境因(yin)(yin)素(su)中，EBV感染(ran)(ran)是(shi)誘發MS最(zui)(zui)主要的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)環境風險因(yin)(yin)素(su)，全球超過90%的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)成(cheng)年(nian)人(ren)曾感染(ran)(ran)過該病毒(du)，而(er)在(zai)(zai)MS患(huan)者中該比例接近(jin)100%。EBV感染(ran)(ran)后可(ke)在(zai)(zai)記(ji)憶(yi)B細胞(bao)中建立終身(shen)潛伏，既往(wang)研究表明感染(ran)(ran)導(dao)致(zhi)B細胞(bao)轉(zhuan)錄(lu)譜的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)改(gai)(gai)變可(ke)能(neng)與(yu)(yu)MS的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)誘發有關(guan)(guan)，但是(shi)其具體(ti)作用機(ji)制還不(bu)清(qing)楚。在(zai)(zai)遺傳因(yin)(yin)素(su)中，HLA-DR15單體(ti)型是(shi)已(yi)知最(zui)(zui)強的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)MS遺傳風險因(yin)(yin)子，可(ke)貢獻高(gao)達60%的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)遺傳風險。該單體(ti)型編碼的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)兩種MHC II類分子DR2a與(yu)(yu)DR2b，主要負責向CD4+ T細胞(bao)呈遞抗(kang)原(yuan)多肽(tai)，這(zhe)與(yu)(yu)MS作為CD4+ T細胞(bao)介導(dao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)自身(shen)免疫病本(ben)質相契合。2020年(nian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)該研究團(tuan)隊曾揭示，EBV抗(kang)原(yuan)激活的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)記(ji)憶(yi)性CD4+ T細胞(bao)可(ke)通過“分子模擬”交(jiao)叉識別自身(shen)抗(kang)原(yuan)，從(cong)而(er)觸發MS（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281）。然而(er)，這(zhe)一發現并不(bu)能(neng)解(jie)釋EBV感染(ran)(ran)導(dao)致(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)記(ji)憶(yi)B細胞(bao)轉(zhuan)錄(lu)譜的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)改(gai)(gai)變與(yu)(yu)MS發生之間的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)關(guan)(guan)系(xi)(xi)。

本研(yan)究發現，EBV感(gan)染不僅重(zhong)編程B細(xi)胞(bao)(bao)(bao)，也(ye)改變了HLA-DR15分(fen)子所呈遞的(de)(de)(de)多(duo)(duo)(duo)(duo)肽(tai)(tai)(tai)譜。關(guan)鍵(jian)突破在于：在EBV感(gan)染的(de)(de)(de)B細(xi)胞(bao)(bao)(bao)中(zhong)(zhong)，研(yan)究者檢測到(dao)(dao)重(zhong)要的(de)(de)(de)MS自(zi)(zi)身抗原髓鞘堿性(xing)(xing)蛋白（MBP）來源(yuan)的(de)(de)(de)多(duo)(duo)(duo)(duo)肽(tai)(tai)(tai)MBP(78-90)和(he)MBP(83-90)被(bei)HLA-DR15呈遞，而(er)在正(zheng)常B細(xi)胞(bao)(bao)(bao)中(zhong)(zhong)則未檢出。與(yu)此(ci)對(dui)應，在HLA-DR15陽性(xing)(xing)MS患者的(de)(de)(de)腦(nao)組織中(zhong)(zhong)，也(ye)發現了完全相同的(de)(de)(de)MBP多(duo)(duo)(duo)(duo)肽(tai)(tai)(tai)。功能(neng)實驗表明，從HLA-DR15陽性(xing)(xing)MS患者外(wai)周記憶及腦(nao)脊液來源(yuan)的(de)(de)(de)CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)(bao)，能(neng)對(dui)上述(shu)MBP多(duo)(duo)(duo)(duo)肽(tai)(tai)(tai)產生特異(yi)性(xing)(xing)免疫(yi)應答(da)。更為重(zhong)要的(de)(de)(de)是，利(li)用這(zhe)(zhe)些(xie)多(duo)(duo)(duo)(duo)肽(tai)(tai)(tai)擴增得到(dao)(dao)的(de)(de)(de)CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)(bao)克隆，可交叉(cha)識別MS腦(nao)組織中(zhong)(zhong)所有(you)C端以苯丙氨酸（F90）結尾的(de)(de)(de)MBP多(duo)(duo)(duo)(duo)肽(tai)(tai)(tai)。因此(ci)，本研(yan)究揭(jie)示(shi)了一條(tiao)新(xin)的(de)(de)(de)MS致病機制：EBV感(gan)染通過(guo)重(zhong)塑(su)B細(xi)胞(bao)(bao)(bao)的(de)(de)(de)免疫(yi)多(duo)(duo)(duo)(duo)肽(tai)(tai)(tai)譜，促使關(guan)鍵(jian)的(de)(de)(de)神(shen)經系(xi)統自(zi)(zi)身抗原被(bei)HLA-DR15分(fen)子呈遞，從而(er)激活自(zi)(zi)身反應性(xing)(xing)CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)(bao)。這(zhe)(zhe)一發現為環境因素（EBV感(gan)染）與(yu)遺傳風險因素（HLA-DR15單體型）如何協同作用，共(gong)同驅動MS的(de)(de)(de)發生提供了新(xin)的(de)(de)(de)機制性(xing)(xing)解釋。

合(he)(he)肥(fei)綜合(he)(he)性(xing)國家科(ke)學中(zhong)心(xin)大(da)健康(kang)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)院前(qian)沿交叉科(ke)學與生物醫學研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)所王劍教授為本(ben)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)論(lun)文通訊作者，合(he)(he)肥(fei)綜合(he)(he)性(xing)國家科(ke)學中(zhong)心(xin)大(da)健康(kang)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)院李鳳(feng)琦研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)員(yuan)和張宏霞博士后參與了本(ben)項研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)。該項目受到合(he)(he)肥(fei)綜合(he)(he)性(xing)國家科(ke)學中(zhong)心(xin)大(da)健康(kang)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)院公共(gong)技術平臺的(de)大(da)力支持。（合(he)(he)肥(fei)國家科(ke)學中(zhong)心(xin)大(da)健康(kang)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)院）